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为让细胞同时处理不同受体信号,信号分子被“囚禁”在纳米大的空间里

2020-08-31 11:38 前瞻网   
为让细胞同时处理不同受体信号,信号分子被“囚禁”在纳米大的空间里

一个困扰了科学家大约40年的问题,近日,Max Dellbruck中心的一个研究小组终于回答了。在《细胞》杂志上,该研究小组解释了细胞如何能够仅使用一种信号分子——核苷酸cAMP——来开启完全不同的信号通路。为了达到这个目的,分子实际上被囚禁在纳米大小的空间里。

在人体的每个细胞表面都有多达100种不同的受体。细胞利用这些受体接收细胞外信号,然后将信号传送到细胞内部。这些信号以各种形式到达细胞,包括感觉感知、像多巴胺这样的神经递质或像胰岛素这样的激素。

细胞用来将这种刺激传递到内部,然后触发相应信号通路的最重要的信号分子之一,是一种叫做cAMP的小分子。这个所谓的第二信使是在20世纪50年代发现的。到目前为止,实验观察假设cAMP是自由扩散的。即它在整个细胞内的浓度基本上是相同的,因此一个信号应该可以包住整个细胞。

“但是从20世纪80年代早期开始,我们已经知道,两种不同的心脏细胞受体在接收到外部信号时释放出完全相同数量的cAMP,而细胞内部却产生了完全不同的效果。”安德烈亚斯·博克博士报告说。博克暂时和保罗·安奈贝尔博士一起在柏林亥姆霍兹协会(MDC)的马克斯·德尔布鲁克分子医学中心领导受体信号实验室。

像瑞士奶酪上的洞

博克和安奈贝尔是这项研究的共同作者,现在他们已经解决了这个明显的矛盾——这个矛盾已经困扰了科学家近40年。研究小组在《细胞》杂志上表示,与之前的假设相反,大多数cAMP分子不能在细胞内自由移动,但实际上是与某些蛋白质结合在一起的,尤其是蛋白质激酶。除了三位科学家和来自MDC的Martin Falcke教授,这项研究项目还包括来自柏林的其他研究人员以及来自维尔茨堡和明尼阿波利斯的科学家。

“由于这种蛋白质结合,细胞内自由营的浓度实际上非常低。”该研究作者之一、该小组前负责人马丁·洛斯(Martin Lohse)教授说。“这给了相当缓慢的cAMP降解酶,磷酸二酯酶(PDEs)有足够的时间在其周围形成纳米大小的几乎没有cAMP的隔间。”然后,信号分子在每个小隔间中被分别调节。洛斯解释说:“这使得细胞在许多这样的小室中同时处理不同的受体信号。”研究人员利用cAMP依赖性蛋白激酶A (PKA)的例子证明了这一点,PKA在不同的隔室中激活需要不同数量的cAMP。

“你可以想象这些被清理的隔间就像瑞士奶酪上的洞——或者像小监狱,实际上工作相当缓慢的PDE在里面监视速度快得多的营地,以确保它不会爆发,在牢房里引发意想不到的影响。” 安奈贝尔解释说,“一旦行凶者被关起来,警察就不必再追捕它了。”

纳米级测量

研究小组使用荧光cAMP分子和特殊的荧光光谱方法确定了细胞中信号分子的运动,安奈贝尔进一步研究了这些方法。所谓的纳米尺子帮助研究小组测量了cAMP在其中开启特定信号通路的孔洞的大小。“这些拉长的蛋白质,我们可以像使用小尺子一样使用。”博克解释道,他发明了这种特殊的纳米尺子。

该小组的测量结果显示,大多数隔间实际上小于10纳米,一毫米的百万分之一。通过这种方式,细胞能够创建数千个不同的细胞区域,在这些区域中它可以单独调节cAMP,从而保护自己不受信号分子的意外影响。安奈贝尔说:“我们能够证明,一种特定的信号通路最初是在一个几乎没有露营的洞中被打断的。” “但当我们抑制了产生这些空洞的PDEs时,这条通路继续畅通无阻。”

是芯片而不是开关

“这意味着细胞不像一个单独的开关,而是像一个包含数千个这样开关的芯片。”洛斯总结了研究结果,解释道,“在过去的实验中所犯的错误是使用过高的cAMP浓度,从而使得大量的信号分子在细胞中自由扩散,因为所有的结合位点都被占据了。”

下一步,研究人员希望进一步研究这个“监狱”的结构,并找出哪些PDEs保护哪些信号蛋白。在未来,医学研究也可以从他们的发现中获益。“许多药物是通过改变细胞内的信号通路起作用的。”洛斯解释说,“多亏了这种细胞间隔的发现,我们现在知道还有很多潜在的目标可以寻找。”

博克说:“与我们在《细胞》杂志上同时发表的一项来自圣地亚哥的研究表明,当细胞的单个信号通路不再受空间分离的控制时,细胞就开始增殖。”此外,他补充道,例如,人们已经知道,cAMP浓度水平在心脏细胞中的分布会在心力衰竭时发生变化。因此,他们的工作可能为癌症和心血管研究开辟新的途径。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

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